CANCEROLOGIA INTEGRAL DEL SUR
Atención Médica de Vanguardia con Visión Humana


 

 

¿Qué es el Virus del Papiloma Humano?

Es una enfermedad silenciosa (subclínica o no visible y sin molestías) que se presenta en los seres humanos (hombres y mujeres), puede tomar meses y en ocasiones hasta años para ser detectada. Lo anterior es la principal razón por la cual esta creciendo tanto el número de personas afectadas por esta enfermedad.

Actualmente en latinoamérica, uno de cada tres personas adultas sexualmente activas portan la infección del Virus del Papiloma Humano. Algunos de ellos lo ignoran debido a la ausencia de síntomas físicos, aún así son víctimas de la infección y contagian a su pareja sexual.

Por lo anterior es importante que el tratamiento sea en pareja para evitar la reinfección ya que existe la posibilidad de mutación en el virus y la teoría de que un paciente que elimina una infección viral adquiere inmunidad contra éste tipo de virus, (resistencia a la infección), puede quedár invalida si el virus que tiene su pareja sexual logra mutar (cambiar su código genético) y por lo tanto reinfectar a la persona que ya lo había eliminado. Este riesgo es del 10% según algunos expertos, pero estos hombres son un factor de riesgo epidemiológico ante la posibilidad de contagiar a otras parejas.

Existen mas de 100 tipos de Virus del Papiloma Humano. La mayoría son transmitidos por vía sexual e infectan el área genital (40). En algunas ocasiones se trasmite por ropa interior, toallas o instrumentos contaminados por el virus, asi como raramente durante el parto como la papilomatosis laríngea juvenil.

 

El medio de contagio es el contacto piel con piel, por lo que el uso del condón en ocasiones no es suficiente pues éste no cubre toda el área infectada con Virus del Papiloma Humano, o el micro poro del látex puede ser mayor que el de este virus y permite su paso (en caso de mala calidad del condón)

“ONCOGÉNISIS DE VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO”

A nivel mundial el cáncer cervico uterino es la segunda causa de muerte por cáncer en las mujeres, después del cáncer de mama. En algunos países latinoamericanos es la primera causa de muerte por cáncer en la mujer. Durante el año 2002 a pesar de las campañas de detección o screening utilizando la citología de cérvix llamada Papanicolaou, murieron más de 550,000 mujeres en todo el mundo por ésta causa, siendo la mayoría de las mujeres originarias de los países en vías de desarrollo (Baker P. Et. Al) Es muy bien conocida la relación entre la infección por ciertos tipos de virus del papiloma humano como causa del desarrollo de lesiones pre cancerosas y cáncer cervical. Los últimos estudios establecen con certeza la implicación de los virus del papiloma humano de alto riesgo (Son 15 a 20 los tipos, siendo los más frecuentes el 16.18.31.y 45) como agentes causales en la transformación tumoral de casi la totalidad de los carcinomas cervicales. (Boch FX et al.)

Con los conocimientos anteriores surgen las siguientes preguntas:

  • ¿Es posible mejorar el diagnóstico de la patología cervical y el cáncer cervical temprano?

  • ¿Se cambia la actitud terapéutica de la paciente infectada con virus del alto riesgo?

  • ¿Es posible establecer las bases para un tratamiento definitivo?

Las respuestas a las preguntas anteriores continúan siendo objeto de un debate, en primer lugar el HPV es sin duda necesario para la transformación en cáncer, pero no suficiente ya que existe regresión espontánea de la infección en patologías de bajo grado como el NIC 1 o displasia leve (eliminación del virus y de la displasia), lo cual nos indica que existen otros cofactores que colaboran con el virus en el proceso de transformación.

En la forma que se menciona la segunda pregunta, no hay duda que los conocimientos sobre los agentes causales en otras patologías nos proporcionan una base para la actitud clínica del manejo de dichas enfermedades, como son los casos del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), HCV (citomegalo virus humano), HBV (virus de la hepatitis B), etc. La determinación de la presencia del agente viral es determinante en el manejo de los pacientes (Jenings-Dozier K et al) Sin embargo la infección por HPV tiene una amplia distribución habiendo pacientes con infección pero sin displasia o lesión pre cancerosa. Extiendo otro grupo de pacientes con los diferentes grados de patología cervical: como son las lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado, las lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado y el cáncer in situ, todas las pacientes con displasia requieren de un tratamiento excisional o destructivo de alta precisión en el cérvix. Las pacientes con cáncer invasor si ameritan un tratamiento agresivo de tipo oncológico. Para las otras pacientes con la presencia del virus del papiloma humano de alto riesgo y que no tienen lesiones displásicas o precancerosas, que confirmen los datos de una citología anormal mediante un estudio histopatológico (muestra analizada de la biopsia tomada bajo visión colposcópica por el experto) En esas pacientes solo se encuentran cambios de poca importancia como las alteraciones inflamatorias crónicas inespecíficas del epitelio escamoso (ASCUS) y del epitelio columnar (AGUS), siendo en éste último grupo de pacientes un marcador insuficientemente preciso o seguro para poder garantizar que la paciente no corre riesgo, para darle un manejo expectante y evitar los sobre tratamientos, ante la posible curación espontánea, siendo imposible determinar el futuro de cada paciente mediante los estudios actualmente disponibles de forma comercial (Disponibles solo en laboratorios de investigación científica).

Finalmente en cuanto a la tercera pregunta, el conocimiento del componente biológico de la infección viral y del proceso celular que permite que las células se transformen al estado tumoral y que se mantenga la infección a través de las siguientes generaciones de células, es la base del proceso invasivo; estos conocimientos hacen crucial el hallazgo de un agente quicio-terapéutico o de vacunas para estas infecciones. Siendo extremadamente difícil cubrir completamente el amplio espectro de acción y los diferentes tipos y subtipos (variantes) de virus que provocan la infección y sus niveles clínicos de la misma.


BIOLOGIA DE LA INFECCION VIRAL Y ONCOGENESIS:

De más de 100 tipos de virus, solo cerca de 20 tipos de acuerdo a los artículos de A. Alba Menéndez y 40 tipos de acuerdo al trabajo de Mark Schiffman, estos se asocian a infección del tracto ano genital. Es ampliamente conocido que ciertos tipos de virus se asocian a diferentes tipos histológicos de cáncer, por ejemplo el tipo 18 se asocia al adenocarcinoma y carcinoma epidermoide también, los tipos 16, 31 y 33 se asocian a lesiones escamosas que pueden terminar en un cáncer epidermoide. Los tipos 16 y 18 son los responsables de la mayoría de los cánceres. Todos los tipos de virus del papiloma tienen una doble cadena encapsulada de DNA de aproximadamente 800 pares de bases (proteínas que forman el DNA), la arquitectura de estos virus no es diferente entre ellos, todos comparten una estructura llamada: estructura de lectura abierta que en inglés es ORF (Opening reading frames), en dicha zona existen los fragmentos E6 y E7, en los tipos de virus de alto riesgo esta porción del virus esta directamente implicada en la transformación tumoral, siendo estos los oncogenes del virus.

El HPV o virus del papiloma humano después de ser inoculado (puesto en contacto con la persona) infecta las células basales del epitelio cervical y toma ventaja del proceso de diferenciación celular del epitelio (siendo más fácil cuando las células están en metaplasia inmadura), produciendo las proteínas que le permiten a dicho virus ensamblar una nueva partícula viral en cada nueva célula que se reproduce. Las células epiteliales infectadas activan sus mecanismos de defensa celular, los cuales incluyen la revisión de la secuencia del DNA (código genético) de todas las células antes de que se dividan (dupliquen o reproduzcan). Este proceso de revisión se lleva a cabo durante una fase del ciclo celular y es dirigida por una reacción en cadena o cascada de proteínas, siendo la proteína llamada p53 y el Rb las encargadas de regular y desencadenar dicho proceso. Cuando se inicia dicho proceso y las células localizan DNA viral, mediante un proceso perfectamente regulado estas tratan de reparar el error y cuando el DNA de las células infectadas es demasiado largo para ser corregido, la proteína p53 y el Rb programan la muerte de la célula alterada (apoptosis) evitando que estas células propaguen la infección. Los virus de alto riesgo oncogénico son capaces de sintetizar proteínas que bloquean los mecanismos de defensa celular, para de protegerse de estos mecanismos de defensa. Producen proteínas E6y E7 capaces de bloquear la acción de la p53 y Rb en el ciclo celular evitando la muerte de dichas células por apoptosis (autoeliminación por anormalidad en sus códigos genéticos), por lo que dichas células se pueden reproducir continuamente y convertirse en un centro de producción de partículas virales. Debido al mecanismo anterior las proteínas E6 y E7 deben ser consideradas como oncogenes virales. El proceso de reproducción celular con partículas virales podría no tener importancia mayor que la propagación de la infección, pero resulta que dichas células no solo transmiten el virus sino que se inmortalizan, como resultado del bloqueo del sistema.

Como resultado del bloqueo del sistema de reparación de errores, las células son incapaces de eliminar el DNA viral, también son incapaces de corregir los errores del DNA celular, lo cual acumula alteraciones genéticas en cada generación de nuevas células y esta además son incapaces morir o ser eliminadas por sus errores en el código genético (apoptosis) lo cual es similar al formación de un fenotipo neoplásico de células inmortalizadas con un DNA en progresiva decadencia o alteración. Este proceso de oncogénesis mediado por el HPV inicia con la expresión de las proteínas E 6 y E7 las cuales bloquean la acción de p53 y Rb que son las que restringen la inmortalización celular y la revisión del DNA celular; se ha demostrado que la expresión basal de E6 y E7 es controlada desde la proteína E2 que se localiza en la región de regularización URR del virus. Hay dos tipos de infección con riesgo de desarrollar cáncer: con alta o baja carga viral.

Esta claro que las infecciones por HPV con alta carga viral son capaces de producir grandes cantidades de unidades de proteínas E6 y E7; la acción de las anteriores proteínas en pacientes con un sistema inmunológico no competente para eliminar la infección viral tienen un alto riesgo de transformación neoplásica.
Sin embargo se ha demostrado que infecciones virales persistentes con baja carga viral también son capaces de generar fenotipos tumorales. El mecanismo de inmortalización con baja carga viral en los carcinomas con baja carga viral, encontramos DNA viral fragmentado e integrado al genoma celular lo cual es otra forma de producir el cáncer. En la mayoría de los casos el DNA viral (en cantidad escasa) esta fragmentado en la región E2, lo cual hace que la región reguladora URR pierda su capacidad de actuar para reprimir la expresión de las proteínas E6 y E7 de esta forma pequeñas cantidades o cargas virales pueden desregular o permiten la producción de grandes cantidades de E6 y E7 las cuales bloquean p53 y RB con su acción de auto corrección genética de las células de una forma muy efectiva.


DEFINICION DE LESIONES BIOLOGICAS DE ALTO RIESGO ASOCIADAS AL HPV (infección por virus del papiloma humano).

Bajo las bases del conocimiento de la biología viral utilizando microscopia electrónica de alta resolución (usada en laboratorios de investigación pero no de uso comercial), nosotros podemos distinguir entre lesiones iniciales por la infección del HPV, si somos capaces de determinar el tipo de integración del DNA viral (la integración es de mal pronóstico para la curación espontánea y puede progresar a cáncer) independientemente de la carga viral. El futuro oncogénico de la infección va a ser resuelto por los mecanismos inmunológicos cuando no hay integración y le llamamos DNA episomal. En las infecciones en las que no hay respuesta inmunológica con infección persistente el resultado es una integración viral al DNA celular. Este proceso produce clones de células inmortales que son la base de la transformación neoplásica. Con esta premisa podemos definir que las lesiones de alto riesgo biológico asociadas al HPV (BHR-HPV) nos definen diferentes capacidades de transformación neoplásica sobre la base de la biología de la infección por virus del papiloma humano.
Por lo tanto las infecciones por virus de bajo riesgo oncogénico como son el 6 y el 11 no tienen capacidad de integración al DNA aunque se encuentre en carga viral alta por lo tanto no bloquean la acción de p53 y de Rb y se asocian a condilomas acuminados más no al cáncer del tracto ano genital. Los virus de alto riesgo oncogénico que se encuentran presentes en más del 85 % de las pacientes con displasia de cérvix (tipos 16,18, 31, 33, etc.) tienen la capacidad de persistir como infección en las pacientes, sabemos que cuando el contacto del HPV es prolongado en las células cervicales provocan la inmortalización celular y el cáncer. En infecciones con carga viral alta por producir grandes cantidades de E6 y E7 y por tanto bloqueando la acción de p53 y Rb. Y también cuando se presentan como infecciones con carga viral baja, mediante la fragmentación de la proteína viral E2, les permite producir grandes cantidades de E6 y E7, integrándose al genoma de las células.

El tipo de lesión de acuerdo al tipo de cambio citológico confirmado con más precisión por el grado de cambio histológico (lesión escamosa intraepitelial de alto o bajo grado) no nos permite determinar la antigüedad de la infección y en ocasiones las lesiones de bajo grado tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer contrariamente a lo que muchos autores aseguran, por lo que es necesario perfeccionar la técnica para clasificar los grupos de riesgo y poder determinar con seguridad el pronóstico de cada paciente y determinar el tipo de manejo o tratamiento con el objeto de tratar conservadoramente (destrucción de la displasia) solo a las pacientes de alto riesgo biológico las cuales podrán tener lesiones escamosas intraepiteliales de bajo y alto grado. Por lo que si a esta clasificación de Bethesda (lesiones escamosas intraepiteliales de alto y bajo grado de acuerdo a los cambios celulares sin visualizar el DNA) le agregamos técnicas diagnósticas más avanzadas que nos permitan determinar la carga viral en cada paciente y la forma en que se encuentra el DNA viral (contar con el uso comercial de la microscopia electrónica para determinar la integración al genoma celular)

De acuerdo al estudio de Mark Schiffman MD, de 219 pacientes que se vigilaron durante 5 a 6 años y que eran portadoras de la infección por HPV con el virus tipo 16, el 46.11% curaron espontáneamente, el 4.5% persistieron como infección sin displasia, el 1.8% persistieron como displasia leve o lesión de bajo grado, el15.98% progresaron a NIC 2, el 26.94% progresaron a NIC 3 ó cáncer in situ y el 4.5% progresaron a cáncer invasor. En total el 47% de las pacientes progresaron a una lesión escamosa intraepitelial de alto grado, por lo cual este grupo de pacientes si no recibe el tratamiento adecuado progresara a un cáncer invasor mortal.

Podemos resumir las infecciones por HPV con esta nueva tecnología de la siguiente forma:

  • Con carga viral alta (tipos 16, 31, 33, etc.):

    • DNA viral Episomal (no integrado al DNA de las células que infectan), usualmente no son infecciones persistentes, son con frecuencia infecciones recientes o en mujeres gestantes. Se puede predecir que no existe riesgo de persistencia y por lo tanto hay bajo riesgo de desarrollar cáncer. Las pruebas de captura de hibridación son positivas

    • DNA viral integrado en el DNA de las células infectadas, tiene un alto riesgo de transformación tumoral o cáncer, la prueba de captura de híbridos en positiva.

  • Con baja carga viral (tipos 16, 31, 33, etc.):

    • DNA viral integrado, usualmente son infecciones persistentes, las pacientes tienen alto riesgo de desarrollar cáncer. Captura de híbridos positiva.

    • DNA viral Episomal, usualmente son infecciones en proceso de eliminación o curación. El riesgo de cáncer es de bajo a moderado. La captura de híbridos es positiva.

  • Infecciones por virus tipo 18: Siempre serán de un alto riesgo para el desarrollo de cáncer independientemente del grado histológico en que se encuentren, así como independientemente de la carga viral, la integración del DNA viral, etc. Todas las pacientes infectadas por éste tipo de virus tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer epidermoide y adenocarcinoma de cérvix. La captura de híbridos es positiva.

 

MARCADORES BIOLOGICOS ASOCIADOS A LA ONCOGÉNESIS.

Las variables o cofactores que determinan el futuro o persistencia de una infección, la inmortalización celular y la capacidad de transformación cancerigena; todas ellas afectan la evolución clínica de las pacientes. Conocemos que existen virus de alto riesgo con capacidad de transformación neoplásica dependiendo del estado físico del virus en las pacientes como es la integración al genoma de las células y de la respuesta inmunológica del tejido. Una vez establecida la inmortalización de clones celulares (grupos o colonias de células afectadas) esto conducirá a una alteración progresiva del código genético celular, los cuales aparecen como cambios histopatológicos del tejido tomado en las biopsias.

MARCADORES O COFACTORES:

  • Un cofactor recientemente descrito es el proceso de inactivación por hipermetilación de la proteína p16 como responsable del establecimiento y mantenimiento del fenotipo tumoral, además de producir un efecto antiapoptótico (evita que las células con alteración del DNA se reproduzcan y se auto eliminen, para no generar más degeneración que las lleve a un cáncer), además del efecto causado por E6 y E7 sobre la proteína p53, esta otra es mediada por la proteína Bag-1/rap46.

  • Otro cofactor encontrado es la coinfección por Chlamydia serotipo G (Edelman M et al)

  • Un descubrimiento interesante describe la inactivación endógena de la expresión del interferón por interacción entre la proteína E7 y el factor regulador Irf-1, lo cual nos puede explicar el mecanismo de evasión inmune presente en ciertos pacientes infectados.

  • Otro hallazgo describe un fenotipo como predisponente para el desarrollo de carcinomas en pacientes infectadas por HPV y es un polimorfismo de la proteína p53 (Matsumoto Y, et al; Pegoraro R et al). Estas pacientes son homocigotos para el alelo Arginina en el codón 72 (código genético de ciertas pacientes), estas pacientes tienen 7 veces mas posibilidades de desarrollar un cáncer cervical que los homocigotos de Prolina en la misma posición o codón 72 (la Prolina es otro aminoácido del DNA).

El patrón genético de cada paciente nos explica porque en ciertas pacientes las infecciones por HPV se curan espontáneamente, inician alteraciones cito histológicas que se desarrollan en un tiempo variable y porque en otras pacientes en muy corto tiempo se desarrolla un cáncer invasor.

CONCLUSIONES:

Como todos los procesos neoplásicos, los carcinomas cervicales son originados por una sucesión de eventos intra y extra celulares que afectan el patrón genético del epitelio cervical. Probablemente la infección por HPV de alto riesgo actúa como un detonador de la cascada de eventos en los que los mecanismos de reparación o corrección de la duplicación celular, mediados por las proteínas p53, Rb, Bag-1, MDM2, etc.; son inutilizadas por lo que se produce una acumulación de alteraciones genéticas (proceso clastogénico), siendo la proteína p16 (Nuovo GJ et al), Telomerasa, PTEN, MMAC1 y otros genes quienes cuidan del mantenimiento de éste fenotipo tumoral. Otros factores predisponentes como son el polimorfismo del codón72 de la proteína p53 (Tenti P et al) y la co-infección por Chlamydia serotipo G (Hakama M et al) han observado que colaboran en el mantenimiento y progresión del fenotipo tumoral inducido por el virus.

La definición de lesiones biológicas de alto riesgo asociadas al HPV (BHR-HPV) que distingue e identifica diferentes estadios biológicos de la infección (integración del DNA viral, carga viral, etc.) junto con la información cito histopatológica (clasificación actual de Bethesda) será de ayuda en el manejo y tratamiento. Este método difiere de las técnicas habituales y que en ocasiones tenemos de forma comercial como son: PCR, RFLP, Captura de Híbridos, etc.) los cuales solo nos sirven como screening (selección de pacientes) para determinar que pacientes están infectadas por el virus del papiloma humano sin permitirnos valorar el riesgo a corto y mediano plazo que cada paciente tiene por ser portadora de la infección. Utilizando el nuevo concepto de lesiones de alto riesgo biológico si se puede modificar el cambio de manejo de la enfermedad ya que conociendo que lesiones son persistentes y con riesgo de transformación tumoral estas siempre deberán ser tratadas, aunque se encuentre en su etapa inicial de displasia leve o lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (cambio cito histológico menor).

En algunos países con niveles de educación altos y con posibilidad de darle seguimiento a sus pacientes se pueden manejar con seguimiento cada seis meses durante uno a dos años, las pacientes que tienen de acuerdo a la cito histología una lesión escamosa intraepitelial cervical de bajo grado, corriendo un riesgo del 4.5% de evolución rápida a cáncer; en el caso de persistir las lesiones, todas las pacientes deberán ser tratadas con técnicas conservadoras (fotovaporización con láser CO2 o escisión del cérvix en forma de cono, mediante electrocirugía procedimiento llamado Leep System.

En los países en vías de desarrollo se prefiere tratar a todas las pacientes que presentan cambios cito histológicos llamadas lesiones escamosas intraepiteliales cervicales tanto de bajo como de alto grado, ante la posibilidad de no dar un seguimiento adecuado y ante el alto riesgo de cáncer que tiene la población de éstos países.

Si fuese posible el uso comercial de la microscopia electrónica o técnicas que nos permitan determinar si el DNA viral se encuentra integrado al DNA celular y técnicas que nos permitan medir la carga viral, esto sería de gran ayuda para que no se retrase el tratamiento de las pacientes si podemos determinar que la infección en esa paciente es de tipo persistente y no se exponga al riesgo de un cáncer de rápida evolución a las pacientes que son actualmente sometidas a vigilancia por tener lesiones cito histológicas de bajo grado